Con đực đạt đến độ tuổi trưởng thành sinh dục khi chúng dài khoảng 3 m (10 ft); trong khi con cái thì khi chúng dài 2 - 2,5 m (6,5 – 8 ft). Điều này diễn ra vào khoảng năm thứ 10 cho cả hai giới trong các điều kiện bình thường.

Trong mùa sinh sản, con đực hấp dẫn con cái bằng cách gầm rống, đập mõm của chúng xuống nước, phun nước ra từ mũi, và phát ra đủ mọi thứ tiếng động. Các con đực to lớn có xu hướng thắng thế hơn. Khi con cái bị hấp dẫn thì cặp cá sấu này cọ xát mặt bên dưới của quai hàm của chúng với nhau. Con cái đẻ trứng khoảng 2 tháng sau khi giao phối.

Việc làm ổ đẻ diễn ra trong tháng 11 hoặc tháng 12, là mùa khô ở miền bắc châu Phi, và là mùa mưa ở miền nam. Các chỗ ưa thích làm ổ là các bờ cát, bờ sông hay các chỗ khô ráo. Con cái đào lỗ cách bờ sông vài mét và sâu khoảng 50 cm (20 inch) và đẻ từ 25 đến 80 trứng. Số lượng trứng dao động theo từng quần thể, nhưng trung bình khoảng 50 quả. Các ổ trứng cá sấu có thể rất gần nhau.

Khi đẻ trứng xong, con cái phủ lấp trứng bằng cát và bảo vệ chúng khoảng 3 tháng của thời kỳ ấp trứng. Con đực thường nằm gần đó và cả hai sẵn sàng tấn công bất kể người hay động vật nào đến gần trứng của chúng. Con cái chỉ rời ổ khi chúng cần điều chỉnh thân nhiệt bằng cách ngâm mình rất nhanh xuống nước hay tìm chỗ có bóng râm. Mặc dù các ổ trứng được cha mẹ chúng bảo vệ kỹ lưỡng nhưng chúng vẫn bị con người hay các loài thằn lằn (các loài bò sát thuộc chi Varanus) hay các động vật khác lấy đi khi con mẹ tạm thời vắng mặt.

Trước khi chào đời con non bao giờ cũng phát ra các tiếng kêu nhỏ, đây là tín hiệu để con mẹ phá bỏ ổ. Cả hai con mẹ và cha có thể đưa trứng vào miệng và lăn chúng giữa lưỡi và vòm miệng trên của chúng để giúp con sơ sinh phá vỡ lớp vỏ trứng để chui ra. Sau khi chúng sinh ra, con mẹ sẽ dẫn chúng xuống nước hoặc đem chúng xuống trong miệng của mình.

Cá sấu sông Nin có sự xác định giới tính phụ thuộc nhiệt độ (TSD), có nghĩa là giới tính của con sơ sinh sẽ không phụ thuộc vào di truyền mà phụ thuộc vào nhiệt độ trung bình trong khoảng giữa của thời kỳ ấp trứng của chúng. Nếu nhiệt độ trong ổ là thấp hơn 31,7 °C (89,1 °F), hay cao trên 34,5 °C (94,1 °F), con non sinh ra sẽ là con cái. Con đực chỉ có thể sinh ra khi nhiệt độ nằm trong khoảng hẹp chỉ 2,8 độ (31,7 - 34,5).

Con non dài khoảng 30 cm (12 inch) khi mới sinh. Con mẹ sẽ bảo vệ chúng cho đến khi chúng được 2 năm tuổi, và nếu có nhiều ổ trứng trong cùng một khu vực, các con mẹ có thể tạo ra crèche. Trong thời gian này, các con mẹ có thể bảo vệ các con của mình bằng cách cho chúng vào trong miệng hoặc trong cổ họng. Vào cuối năm thứ hai, con non sẽ dài khoảng 1,2 m (4 ft), và sẽ dời bỏ khu vực ổ, tránh xa lãnh thổ của các con cá sấu già và lớn hơn.

Tuổi thọ của cá sấu sông Nin chưa được xác định rõ, nhưng các loài to lớn như cá sấu sông Nin thường sống lâu hơn và có tuổi thọ khoảng 70 năm.